Chẩn đoán & Điều trị U lympho (ung thư hạch bạch huyết) ở Singapore

Điều trị U lympho: Hóa trị

Hóa trị là phương pháp điều trị chính cho U lympho. Hóa trị là phương pháp điều trị ung thư bằng cách sử dụng một hoặc một số thuốc để dừng, chậm quá trình phát triển của các tế bào ung thư. Hóa trị thường điều trị các bệnh ung thư có tính hệ thống, ung thư lan truyền toàn bộ cơ thể. U lympho do sự phát triển mất kiểm soát của một loại tế bào bạch cầu được gọi là tế bào bạch cầu lympho. U lympho có thể phát sinh từ tế bào bạch cầu lympho T hoặc B. Đó là các thành phần quan trọng của hệ thống miễn dịch, có thể di chuyển trong dòng máu, lợi ích của hóa trị là có thể giúp giết các tế bào ung thư bất kì ở vị trí nào.

Nhiều người bệnh u lympho được hóa trị, thường kết hợp một số thuốc (từ hơn hai thuốc). Các thuốc được dùng theo trình tự nhất định hoặc liệu trình trong một khoảng thời gian mấy ngày của mỗi chu kỳ điều trị hoặc phác đồ điều trị. Lý do cần sử dụng kết hợp các thuốc là để tăng hiệu quả giết các tế bào ung thư.

Đa số các thuốc hóa trị được sử dụng từ nhiều thập kỉ trước. Một số phác đồ hóa trị phổ biến, là monoclonal antibody rituximab (kháng thể đơn dòng rituximab), hoặc Rituxan, thường được viết tắt với chữ R và R có thể đứng đầu hoặc đứng cuối viết tắt của phác đồ, ví dụ:

R-CHOP

·    C cho Cyclophosphamide

·    H cho Doxorubicin (hoặc Adriamycin)

·    O cho Vincristine (hoặc Oncovin)

·    P cho Prednisone

Trong hóa trị, người bệnh uống thuốc (bằng đường miệng) hoặc tiêm tĩnh mạch (tiêm trực tiếp vào tĩnh mạch IV) theo phác đồ điều trị, sau đó có một thời gian nghỉ. Độ dài thời gian nghỉ và số chu kỳ thay đổi phụ thuộc vào tình trạng u lympho và loại thuốc hóa trị.

Điều trị U lympho: Xạ trị

Xạ trị cực kì có hiệu quả trong điều trị u lympho. Vì hầu hết các u lympho tương đối nhạy với phóng xạ (cảm thụ phóng xạ), đáp ứng tốt với các liều phóng xạ trung bình. Đối với u lympho ở giai đoạn sớm, u lympho mức trung bình, và mức cao, người bệnh được hóa trị và sau đó xạ trị đến vùng bắt đầu hoặc các vùng có liên quan. Ở giai đoạn bệnh tiến triển, bác sĩ có thể xạ trị bổ sung đến các vị trí u rộng lớn trước đó hoặc các vị trí không đáp ứng tốt với điều trị. Có thể xạ trị với liều rất thấp để kiểm soát các triệu chứng cục bộ ở bất kì giai đoạn nào.

Số lượng người bệnh ung thư được điều trị thành công đang tăng dần với xạ trị trong phác đồ điều trị. Bác sĩ xạ trị giúp điều trị ung thư, có thể dùng xạ trị để chữa khỏi bệnh ung thư hoặc để giúp người bệnh giảm đau hoặc giảm bớt các triệu chứng khác do ung thư.

Xạ trị sử dụng phóng xạ năng lượng cao để thu nhỏ (giảm kích thước) khối u và giết các tế bào ung thư. Vì xạ trị phá hủy khả năng của các tế bào ung thư tái sản xuất, và cơ thể loại bỏ các tế bào này theo cách tự nhiên. Xạ trị ảnh hưởng đến các tế bào ung thư bằng cách phá hủy DNA của chúng, từ đó các tế bào ung thư không thể phân chia và phát triển. Xạ trị hiệu quả nhất trong giết các tế bào mà đang phân chia mạnh. Các tế bào ung thư bị tổn thương hơn do xạ trị vì hai lý do:

·        Các tế bào ung thư phân chia nhanh hơn các tế bào bình thường

·        Các tế bào ung thư không sửa chữa được tổn thương hiệu quả như các tế bào bình thường

Xạ trị tập trung vào vấn đề hướng mục tiêu liều phóng xạ vào ung thư càng chính xác càng tốt để giảm tối đa các tác dụng phụ và tránh tổn thương các tế bào bình thường. Xét nghiệm hình ảnh có thể được tiến hành để giúp xác định hình dạng và vị trí chính xác của khối u và định vị rìa khối u. Một số phương pháp xạ trị phổ biến là:

• Xạ trị chùm tia proton: Liệu pháp proton trong xạ trị là một dạng khác của xạ trị chùm tia bên ngoài (xạ trị ngoài), bằng cách sử dụng cyclotron hoặc synchrotron (máy gia tốc hạt) để tạo các hạt nguyên tử tích điện phá hủy khối u. Xạ trị bằng proton có thể giúp giảm lượng phóng xạ gây tổn hại đến các mô khỏe mạnh gần khối u.
• Xạ trị chùm tia ngoài: Xạ trị chùm tia ngoài hoặc EBT là phương pháp vận chuyển tia X năng lượng cao hoặc chùm electron đến khối u. Chùm tia thường được tạo bởi máy gia tốc tuyến tính và hướng đến phá hủy các tế bào ung thư trong khi ít ảnh hưởng đến các mô bình thường xung quanh. Để trước khi xạ trị chùm tia ngoài EBT, thì bác sĩ yêu cầu kiểm tra cơ thể (tổng thể) và chụp CT để tiến hành một buổi mô phỏng điều trị. Các xét nghiệm hình ảnh khác có thể dùng để giúp xác định vị trí và hình dạng chính xác của khối u.
• Xạ trị áp sát (Brachytherapy): Xạ trị bằng nguồn phóng xạ được đặt vào bên trong cơ thể người bệnh được gọi là xạ trị áp sát (liệu pháp tia phóng xạ để gần). Nguồn phóng xạ kín vào bên trong cơ thể bằng kim, hạt, dây hoặc ống thông, và cấy trực tiếp vào hoặc gần khối u trên cơ sở tạm thời hoặc dài hạn. Xạ trị trong áp sát (Brachytherapy) là phương pháp điều trị phổ biến đối với ung thư tuyến tiền liệt, tử cung, cổ tử cung, hoặc vú.

Một số người bệnh u lympho có thể được điều trị với xạ trị như là phương pháp điều trị đầu tiên. Trong một số trường hợp, xạ trị được tiến hành đồng thời với hóa trị. Hóa trị thường kết hợp với xạ trị có thể tăng đáp ứng tại chỗ và giảm khả năng bệnh di căn.

Phẫu thuật có thể được tiến hành giúp chẩn đoán u lympho bằng cách sinh thiết, nhưng phẫu thuật hiếm khi được sử dụng như một phương pháp điều trị, vì tính hiệu quả của hóa trị, xạ trị, và ghép tế bào gốc/tủy xương cao hơn. Nhưng có một số tình huống mà phẫu thuật có thể mang đến lợi ích bổ sung cho phác đồ điều trị với các phương pháp truyền thống hơn, như hóa trị và xạ trị.

Một trong các khả năng phẫu thuật để điều trị u lympho là trong trường hợp u lympho phổi nguyên phát, phát triển trong mô bạch huyết lympho liên quan đến phế quản. Các khối u đó có thể được loại bỏ trong quá trình phẫu thuật.

Các chẩn đoán khác đối với u lympho có thể dựa vào phẫu thuật:

• U lympho lá lách – phẫu thuật loại bỏ lá lách có thể giúp loại bỏ các tế bào bị ung thư trong cơ thể
• U lympho vùng rìa ở hạch – một số ít các bệnh ung thư ảnh hưởng đến các hạch bạch huyết có thể đủ điều kiện để phẫu thuật cắt bỏ

Phẫu thuật có thể được tiến hành để giúp dẫn lưu tràn dịch màng phổi, do sự tích tụ của chất dịch trong ngực, thường phát triển như là một biến chứng của u lympho không Hodgkin. Phẫu thuật không có mục tiêu là điều trị ung thư, mà để giảm bớt một triệu chứng cụ thể và tăng chất lượng cuộc sống của người bệnh.

Liệu pháp miễn dịch là phương pháp điều trị dựa vào hệ thống miễn dịch của cơ thể người bệnh, hoặc các loại thuốc giúp kích thích hoặc ức chế cơ thể để chiến đấu với ung thư. Có nhiều dạng liệu pháp miễn dịch khác nhau, là cytokines, vaccines, bacillus Calmette-Guerin (BCG), và một số kháng thể đơn dòng (monoclonal antibodies).

Trong trường hợp bị u lympho Hodgkin thì liệu pháp miễn dịch chính là tiêm các kháng thể đơn dòng mục tiêu vào một protein cụ thể trên các tế bào ung thư của u lympho Hodgkin được gọi là chất ức chế điểm kiểm soát. Liệu pháp miễn dịch có hiệu quả cao trong giết các tế bào bị ung thư trong u lympho Hodgkin.

• Liệu pháp chất ức chế PD-L1 và PD-1: PD-1 là một protein trên bề mặt của các tế bào T giúp kiểm soát các phản ứng miễn dịch của cơ thể. PD-L1 là một protein được tìm thấy ở một số loại tế bào ung thư. Khi PD-1 gắn với PD-L1, thì dừng các tế bào T tiêu diệt các tế bào ung thư. Các chất ức chế PD-L1 và PD-1 giúp các protein PD-L1 và PD-1 không gắn vào nhau, từ đó các tế bào T giết các tế bào ung thư và giúp tăng cường phản ứng miễn dịch. Nivolumab và Pembrolizumab là hai loại chất ức chế PD-1 được dùng trong điều trị u lympho Hodgkin tái phát. Các thuốc được truyền tĩnh mạch (IV), điển hình theo chu kỳ hai, ba hoặc sáu tuần một lần.
• Brentuximab Vedotin (Adcetris): Trong loại u lympho Hodgkin điển hình, các tế bào thường có phân tử CD30 trên bề mặt tế bào. Brentuximab vedotin là một kháng thể kháng CD30 được gắn với một thuốc hóa trị. Kháng thể hoạt động giống như là một tín hiệu dẫn đường, mang thuốc hóa trị đến các tế bào u lympho có CD30 trên tế bào. Các thuốc tấn công các tế bào ung thư và giết tế bào khi chúng đang tích cực phân chia thành các tế bào mới.

Brentuximab vedotin thường là phương pháp điều trị đầu tiên đối với u lympho Hodgkin điển hình giai đoạn III hoặc IV, kết hợp với hóa trị. Brentuximab vedotin được dùng cho người có nguy cơ cao bị ung thư tái phát sau điều trị. Thuốc được truyền tĩnh mạch (IV), thường theo chu kỳ ba tuần một lần.

• Rituximab (Rituxan): Rituximab có thể được dùng riêng trong điều trị các u lympho không đau (phát triển chậm) như u lympho thể nang và u lympho Hodgkin trội tế bào lympho thể nốt. mAb gắn với một chất được gọi là CD20 trên một số loại tế bào u lympho. Rituximab thường kết hợp với hóa trị và/hoặc xạ trị.

Rituximab được truyền tĩnh mạch IV, khi dùng Rituximab riêng thường định kỳ một tuần một lần trong thời gian bốn tuần, có thể tiếp tục với thuốc Rituximab trong khoảng thời gian mấy tháng sau đó. Khi dùng kết hợp với hóa trị, thì thường dùng Rituximab vào ngày đầu tiên của mỗi chu kỳ hóa trị.

Trong U lympho không Hodgkin (NHL), có một số kháng thể đơn dòng được dùng trong liệu pháp miễn dịch (truyền tĩnh mạch, IV), đó là:

• Rituximab (Rituxan): thường được dùng kết hợp với hóa trị để điều trị một số bệnh u lympho không Hodgkin (NHL), hoặc có thể chỉ dùng Rituximab (Rituxan) riêng.
• Obinutuzumab (Gazyva): thường được dùng kết hợp với hóa trị, là một phần của quá trình điều trị bệnh bạch cầu dòng tế bào lympho mạn tính/ u lympho tế bào lympho nhỏ (CLL/SLL). Obinutuzumab (Gazyva) có thể kết hợp với hóa trị trong điều trị u lympho thể nang.
• Ofatumumab (Arzerra): thường được dùng với người bị bệnh bạch cầu dòng tế bào lympho mạn tính/u lympho tế bào lympho nhỏ (CLL/SLL) khi không đáp ứng với các điều trị khác.
• Ibritumomab tiuxetan (Zevalin): là thuốc được tạo thành từ kháng thể đơn dòng được gắn vào phân tử phóng xạ. Kháng thể mang phóng xạ trực tiếp đến các tế bào u lympho.
• Tafasitamab (Monjuvi): Thuốc Tafasitamab (Monjuvi) có thể được dùng kết hợp với lenalidomide (thuốc điều biến miễn dịch) để điều trị u lympho tế bào B lớn lan tỏa (DLBCL) bị tái phát hoặc không đáp ứng với các điều trị khác.
• Brentuximab vedotin (Adcetris): là thuốc kháng thể kháng CD30 gắn với thuốc hóa trị (thể liên hợp thuốc-kháng thể). Kháng thể hoạt động như tín hiệu dẫn đường, mang thuốc hóa trị đến các tế bào u lympho, từ đó tấn công và giết các tế bào đó.
• Polatuzumab vedotin (Polivy): là một kháng thể kháng CD79b gắn với thuốc hóa trị (thể liên hợp thuốc-kháng thể). Kháng thể tìm kiếm các tế bào u lympho và gắn vào protein bề mặt CD79b. Sau khi được kết nối, kháng thể được lôi cuốn vào tế bào u lympho, từ đó thuốc hóa trị được giải phóng và phá hủy tế bào u lympho.

Các thuốc điều biến miễn dịch như thalidomide (Thalomid) và lenalidomide (Revlimid) được cho là có thể hoạt động chống một số bệnh ung thư bằng cách ảnh hưởng đến các thành phần của hệ thống miễn dịch. Đôi khi thuốc được dùng để giúp điều trị một số u lympho, sau khi các phương pháp điều trị khác được thử, thuốc được uống hàng ngày dưới dạng viên.

Cấy ghép tủy xương là quy trình y tế với các tế bào gốc khỏe mạnh được cấy ghép vào tủy xương hoặc máu của người bệnh. Điều đó giúp cơ thể có khả năng tạo các tế bào hồng cầu, các tế bào bạch cầu, và tiểu cầu.

Cấy ghép tủy xương được gọi là cấy ghép tế bào gốc, đặc biệt là cấy ghép tế bào gốc tạo máu. Cấy ghép tế bào gốc có thể là phương pháp điều trị các loại u lympho, và các bệnh hệ miễn dịch và bệnh máu khác mà có ảnh hưởng đến tủy xương.

Các tế bào gốc là các tế bào đặc biệt có thể tự sao chép và biến đổi thành nhiều loại tế bào mà cơ thể cần. Có một số loại tế bào gốc, và chúng được tìm thấy ở các phần khác nhau của cơ thể ở các thời điểm khác nhau. Ung thư và điều trị ung thư có thể gây tổn hại đến các tế bào gốc tạo máu của cơ thể. Các tế bào gốc tạo máu là các tế bào gốc biệt hóa thành dòng tế bào máu riêng biệt.

Tủy xương là mô xốp, mềm trong cơ thể, có chứa các tế bào gốc tạo máu. Tủy xương có ở trong hầu hết các xương. Các tế bào gốc tạo máu được tìm thấy trong máu di chuyển đến toàn bộ cơ thể.

Khi các tế bào gốc tạo máu bị tổn thương, chúng không thể phát triển thành các tế bào bạch cầu, tế bào hồng cầu, và tiểu cầu. Các tế bào máu này rất quan trọng và mỗi loại tế bào máu có chức năng khác nhau:

• Các tế bào hồng cầu mang oxy đến toàn bộ cơ thể. Hồng cầu giúp carbon dioxide đi đến phổi để thở CO2 ngoài cơ thể.
• Các tế bào bạch cầu là một thành phần của hệ thống miễn dịch của cơ thể. Bạch cầu chiến đấu với các yếu tố gây bệnh, như các vi rút, và vi khuẩn có thể gây bệnh.
• Tiểu cầu tạo cục máu đông để dừng chảy máu (đông cầm máu).

Có các loại cấy ghép tế bào gốc/tủy xương khác nhau. Có hai loại chính:

• Cấy ghép tự thân (tự ghép). Các tế bào gốc được dùng để cấy ghép tự thân đến từ chính cơ thể của người bệnh. Đôi khi, ung thư được điều trị với hóa trị liều cao, hoặc xạ trị. Phương pháp điều trị bằng hóa trị, xạ trị có thể tổn hại đến các tế bào gốc và hệ thống miễn dịch của người bệnh. Đó là lý do vì sao bác sĩ di dời đi hoặc cần cứu các tế bào gốc trong máu hoặc tủy xương của người bệnh trước khi điều trị ung thư bắt đầu.

Sau khi hóa trị, các tế bào gốc được quay về với cơ thể người bệnh, hồi phục hệ thống miễn dịch của cơ thể và cơ thể có khả năng tạo các tế bào máu và chiến đấu với nhiễm trùng. Quá trình đó được gọi là cấy ghép tự thân AUTO hoặc cứu vớt tế bào gốc.

• Dị ghép (ghép đồng loài). Các tế bào gốc để cấy ghép dị ghép đến từ một người khác, được gọi là người cho. Các tế bào gốc của người cho đi đến người bệnh sau khi người bệnh hóa trị và/hoặc xạ trị. Đó được gọi là cấy ghép ALLO.

Nhiều người có hiệu ứng ghép chống tế bào ung thư trong quá trình cấy ghép ALLO (dị ghép). Đó là khi các tế bào gốc mới nhận biết và phá bỏ các tế bào ung thư bị bỏ sót trong cơ thể. Đó là cách chính cấy ghép dị ghép ALLO hoạt động để điều trị ung thư.

Tìm kiếm người cho giống nhau, thích hợp là bước cần thiết cho cấy ghép ALLO (dị ghép). Người cho khỏe mạnh thích hợp có các protein máu, được gọi là các kháng nguyên bạch cầu người (HLA), với người bệnh gần giống nhau. Quá trình với xét nghiệm phân tích xác định HLA (HLA typing). Nếu người cho là anh chị em chung bố mẹ thường ghép tốt nhất, nhưng thành viên khác trong gia đình hoặc người không có quan hệ gia đình có thể ghép cho người bệnh. Nếu các protein của người cho gần giống với các protein của người bệnh, thì người bệnh có thể ít có hiệu ứng phụ nghiêm trọng được gọi là bệnh ghép chống chủ (GVHD). Trong tình trạng bệnh ghép chống chủ (GVHD), các tế bào ghép khỏe mạnh tấn công các tế bào bình thường của cơ thể.

Nếu các trường hợp mà không thể tìm được người cho tương thích, thì có các cách khác, đó là:

• Ghép máu cuống rốn: là cách cấy ghép các tế bào gốc từ máu cuống rốn. Cuống rốn kết nối thai nhi với người mẹ trước khi sinh. Sau khi sinh, trẻ không cần đến cuống rốn. Các trung tâm ung thư toàn thế giới sử dụng máu cuống rốn.
• Cấy ghép không tương thích nửa hòa hợp và cấy ghép bố mẹ – con. Các tế bào từ bố mẹ được ghép khi tương thích từ hơn 50% đối với các kháng nguyên bạch cầu người HLA của người bệnh. Bác sĩ thường cấy ghép bố mẹ – con (Parent-child transplant) và cấy ghép không tương thích kiểu nửa hòa hợp (haplotype mismatched transplant) hơn để mở rộng việc sử dụng cấy ghép như là một phương pháp điều trị ung thư hiệu quả.

Liệu pháp tế bào CAR-T để điều trị một số loại u lympho tái phát hoặc không đáp ứng với ít nhất hai liệu trình điều trị trước đó. Đó là phương pháp điều trị tăng cường, sử dụng hệ thống miễn dịch của chính người bệnh để tấn công u lympho. Các tế bào được gọi là tế bào T, hoặc tế bào lympho T.

Các tế bào T là một loại của tế bào bạch cầu. Ngoài giết mầm bệnh thì các tế bào T thường nhận biết và giết bất kì tế bào nào của cơ thể mà bất thường (như các tế bào ung thư). Nhưng các tế bào ung thư giỏi đánh lừa các tế bào T, bằng cách nhìn rất giống với các tế bào khỏe mạnh hoặc gửi các tín hiệu tới các tế bào T để không tấn công các tế bào ung thư.

Trong liệu pháp tế bào CAR-T thì các tế bào T của người bệnh được thu thập và gửi đến phòng phí nghiệm. Ở phòng thí nghiệm, chúng được biến đổi gen để có thể nhận biết và bám vào một loại protein cụ thể trên bề mặt của các tế bào u lympho. Các tế bào T bị điều chỉnh gen được gọi là các tế bào CAR-T. CAR là viết tắt của từ ‘thụ thể kháng nguyên dạng khảm’ là lympho T chứa receptor (thụ thể), kháng nguyên, dạng khảm.

Sau khi các tế bào lympho T bị biến đổi, các tế bào CAR-T phát triển trong phòng thí nghiệm cho đến khi có đủ để điều trị u lympho. Sau đó thì chúng được cho vào cơ thể người bệnh bằng cách truyền máu. Khi chúng gắn vào các tế bào u lympho trong cơ thể, các tế bào CAR-T hoạt động và giết các tế bào u lympho.

Liệu pháp tế bào CAR-T tiến hành theo các bước:

• Tập hợp các tế bào T của cơ thể: Quá trình đó được gọi là phân tách tế bào máu, thường người bệnh được ngoại trú.
• Tạo các tế bào CAR-T: điều trị bằng tế bào CAR-T phải được tạo riêng cho mỗi người bệnh khác nhau. Trong phòng thí nghiệm, các tế bào T của cơ thể  biến đổi gen để nhận biết một protein trên các tế bào u lympho. Sau đó chúng được phát triển đến khi có đủ cho điều trị u lympho, và được đông lạnh.

Tạo và phát triển các tế bào CAR-T có thể cần thời gian một số tuần. Trong suốt thời gian đó, người bệnh có thể cần hóa trị hoặc xạ trị để kiểm soát u lympho, thường được gọi là điều trị bắc cầu.

• Hóa trị: Khi các tế bào CAR-T tạo thành công, bước tiếp theo là hóa trị để giảm số lượng các tế bào bạch cầu trong cơ thể, giúp cơ thể chuẩn bị cho các tế bào CAR-T để chúng có thể nhân lên hiệu quả hơn và hoạt động hiệu quả hơn. Quy trình được gọi là hóa trị phá hủy các tế bào lympho trong cơ thể.
• Bắt đầu điều trị với tế bào CAR-T: Sau khi người bệnh hoàn thành hóa trị phá hủy các tế bào lympho trong cơ thể, từ đó cơ thể sẵn sàng để nhận được các tế bào CAR-T. Một liều đơn của tế bào CAR-T thường được nhỏ giọt vào đường tĩnh mạch ngoại vi hoặc trung tâm trong một ít phút, người bệnh cần nội trú để bác sĩ theo dõi trong khoảng thời gian ít nhất 10 ngày.