新加坡 OncoCare 癌症中心的 Tan Chee Seng 博士向《亚太生物技术新闻》（APBN）介绍了晚期非小细胞肺癌治疗的最新突破。 这篇文章于 2019 年 5 月在《亚太广播网》杂志和网络上发表。
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根据世界卫生组织（WHO）2018 年的报告，肺癌是癌症相关死亡的主要原因之一，估计全球有 176 万人死于肺癌。 每年死于肺癌的人数比死于结肠癌、乳腺癌和前列腺癌的人数总和还要多。
肺癌大致分为两种亚型：小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）。 非小细胞肺癌占肺癌的大多数，约占 85%。 NSCLC 病例主要由三种亚型组成：腺癌（40%-50%）、鳞癌（25%-30%）和大细胞癌（10%-15%）。 还有其他更罕见的亚型，包括腺鳞癌、肉瘤样癌等。
与全球趋势相似，在新加坡，肺癌是男性最常见的癌症死因，是女性第二常见的癌症死因（见表 1 和表 2）。 令人沮丧的存活率数字在很大程度上与这些肺癌大多是在晚期确诊有关，其中约 60% 至 70% 是在 IV 期确诊的。 据当地数据估计，被诊断为 IV 期的男性和女性的五年存活率均低于 5%。
近年来，由于发现了可以使用靶向疗法的几种分子亚型，晚期非小细胞肺癌的治疗取得了一些突破性进展。 此外，免疫疗法已被证明是治疗 NSCLC 的一种新选择。
NSCLC 亚型 - 表皮生长因子受体（EGFR）
随着研究人员对 NSCLC 细胞的发病机制或异常生长途径有了更多的了解，更多针对这些途径的药物正在被开发出来。
靶向药物的作用与标准化疗药物不同。 它们针对的是含有活化的 NSCLC 细胞的特定异常通路，而不像化疗那样具有较低的特异性，在杀死癌细胞的同时可能会伤害正常细胞。 一般来说，靶向治疗的副作用较小，因为抑制的途径较窄。 目前，这些药物已被批准用于晚期肺癌的治疗，较新的试验正在研究它们在 NSCLC 早期阶段的作用。
表皮生长因子受体（EGFR）是某些人类细胞表面的一种蛋白质。 由于不明原因，这些受体中的一些发生了变异，并持续处于 "开启 "状态，从而导致不受控制的异常生长。 表皮生长因子受体阳性肺癌是指表皮生长因子受体突变检测呈阳性的肺癌。
在近 50%的东亚非吸烟患者（尤其是女性患者）中发现了体细胞致敏表皮生长因子受体突变，而在高加索患者中仅发现了 10%的体细胞致敏表皮生长因子受体突变。
这些致敏表皮生长因子受体突变会导致通路激活，造成细胞增殖和存活失控。 19 号外显子缺失和 21 号外显子点突变（L858R）是最常见的突变，这两种突变共占表皮生长因子受体敏化突变的 90%。
在对具有敏化表皮生长因子受体突变的未经治疗的晚期 NSCLC 进行的研究中，表皮生长因子受体 TKI 在疗效和生活质量方面均优于化疗，因此表皮生长因子受体 TKI 获得了监管部门的批准，并被接受用于表皮生长因子受体突变 NSCLC 的一线治疗。
目前有三代表皮生长因子受体 TKIs，最新的是奥希替尼，它是目前唯一获批的第三代 TKI。
在最近的一项关键性 III 期试验 FLAURA 中，奥希替尼被证明优于第一代表皮生长因子受体 TKI。 这项研究的对象是556名既往未经治疗、表皮生长因子受体突变阳性（外显子19缺失或L858R）的晚期NSCLC患者。 这些患者按照 1:1 的比例随机接受奥希替尼或标准的第一代 EGFR-TKI 治疗。 奥希替尼几乎将中位进展生存期延长了一倍，从10个月延长至19个月。 奥西替尼（83%）和第一代表皮生长因子受体 TKI（71%）在 18 个月后的总生存率呈明显上升趋势。
与第一代表皮生长因子受体 TKI 相比，奥希替尼还能延缓脑转移。 重要的是，与第一代EGFR TKI相比，奥希替尼组的严重副作用发生率较低。 因此，美国食品及药物管理局批准将奥希替尼作为一线治疗方案之一，并在国际指南中予以推荐。
另一种治疗晚期肺癌的新方法是使用免疫检查点抑制剂（ICI）的免疫疗法。 目前已对几种药物进行了研究，并证明它们能有效治疗未发生表皮生长因子受体和无性淋巴瘤受体酪氨酸激酶（ALK）等分子突变的晚期肺癌患者。
ICI 的一个例子就是 pembrolizumab。 它是一种抗 PD1 人源化单克隆抗体，通过激活免疫系统（特别是 T 淋巴细胞）来检测和对抗肿瘤细胞。 2018 年诺贝尔医学奖授予了两位率先开展癌症免疫疗法研究工作的科学家。
Keynote-024是一项随机III期研究，研究对象是305名PD-L1表达水平较高（肿瘤比例评分达到或超过50%）的未经治疗的转移性NSCLC患者。 尽管有一些患者从对照组交叉使用pembrolizumab作为后续治疗，但pembrolizumab和化疗的中位总生存期（30个月对14.2个月）分别有所增加。 与化疗相比，pembrolizumab 的严重副作用也明显减少（分别为 31.2% 对 53.3%）。 对于PD-L1水平低于50%的患者，化疗与pembrolizumab的联合治疗已被证明是比单独化疗更好的选择。
随着晚期 NSCLC 患者不同亚群的发现，肿瘤学家必须为每位患者提供个性化疗法。 这不仅开辟了新的治疗方法，还提高了患者的生存率，同时将潜在的副作用降至最低。
这些方法目前正在肺癌早期阶段进行研究，希望将来能改善所有 NSCLC 患者的总体治疗效果。
参考
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www.nobelprize.org/prizes/medicine/2018/press-release/
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