Pembicaraan Kesehatan

Tan Chee Seng dari OncoCare Cancer Centre (Singapura) memberikan kabar terbaru mengenai terobosan terbaru dalam pengobatan kanker paru non-sel kecil stadium lanjut dengan Asia-Pacific Biotech News (APBN). Artikel ini dimuat di majalah APBN dan secara online pada bulan Mei 2019.
Silakan lihat tautan ke artikel ini: https: //www.asiabiotech.com/23/2305/23050018x.html

Berdasarkan laporan Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) tahun 2018, kanker paru merupakan salah satu penyebab utama kematian akibat kanker, dengan perkiraan sekitar 1,76 juta kematian di seluruh dunia. Setiap tahun, lebih banyak orang meninggal akibat kanker paru-paru dibandingkan kanker usus besar, payudara, dan prostat.

Kanker paru-paru secara umum dibagi menjadi dua subtipe: kanker paru-paru sel kecil (small cell lung cancer, SCLC) dan kanker paru-paru bukan sel kecil (non small cell lung cancer, NSCLC). NSCLC merupakan mayoritas kanker paru-paru, terdiri dari sekitar 85 persen kasus. Kasus NSCLC sebagian besar terdiri dari tiga subtipe: adenokarsinoma (40-50%), skuamosa (25-30%), dan sel besar (10-15%). Ada subtipe lain yang lebih jarang, termasuk karsinoma adenoskuamosa, karsinoma sarkomatoid, dan lain-lain.

Serupa dengan tren di seluruh dunia, kanker paru di Singapura merupakan penyebab kematian akibat kanker yang paling sering terjadi pada pria dan kedua terbanyak pada wanita (lihat Tabel 1 dan 2).1 Angka kelangsungan hidup yang suram sebagian besar terkait dengan fakta bahwa sebagian besar kanker paru-paru ini didiagnosis pada stadium lanjut, di mana sekitar 60 hingga 70 persen didiagnosis pada stadium IV. Angka-angka lokal memperkirakan bahwa tingkat kelangsungan hidup lima tahun untuk pria dan wanita yang didiagnosis pada stadium IV kurang dari lima persen.

Ada beberapa terobosan dalam pengobatan NSCLC stadium lanjut dalam beberapa tahun terakhir karena ditemukannya beberapa subtipe molekuler yang memungkinkan penggunaan terapi yang ditargetkan. Selain itu, imunoterapi telah terbukti menjadi pilihan pengobatan baru untuk NSCLC.

Subtipe NSCLC - EGFR (reseptor faktor pertumbuhan epidermal)

Seiring dengan semakin banyaknya peneliti yang mempelajari lebih lanjut tentang patogenesis atau jalur pertumbuhan abnormal sel NSCLC, semakin banyak pula obat yang dikembangkan untuk menyasar sel ini.

Obat yang ditargetkan bekerja secara berbeda dari obat kemoterapi standar. Mereka menargetkan jalur abnormal spesifik yang mengandung sel NSCLC yang diaktifkan, tidak seperti kemoterapi yang kurang spesifik dan dapat membahayakan sel normal ketika mereka membunuh sel kanker. Secara umum, terapi yang ditargetkan memiliki efek samping yang lebih rendah karena jalur sempit yang dihambat. Saat ini, obat ini telah disetujui untuk kanker paru stadium lanjut dan uji coba yang lebih baru sedang menyelidiki perannya pada stadium awal NSCLC.

Reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR) adalah protein pada permukaan beberapa sel manusia. Untuk alasan yang tidak diketahui, beberapa reseptor ini bermutasi dan mereka menjadi terus-menerus dalam posisi "aktif", sehingga mengakibatkan pertumbuhan abnormal yang tidak terkendali. Kanker paru EGFR positif mengacu pada kanker paru yang dites positif untuk mutasi EGFR.

Mutasi EGFR yang menimbulkan kepekaan somatik ditemukan pada hampir 50 persen pasien Asia Timur yang tidak merokok (terutama pasien wanita) dan hanya 10 persen pasien Kaukasia.3

Mutasi EGFR yang peka ini menghasilkan aktivasi jalur, menyebabkan proliferasi dan kelangsungan hidup sel yang tidak terkendali. Penghapusan pada ekson 19 dan mutasi titik ekson 21 (L858R) adalah mutasi yang paling umum yang secara bersama-sama menyumbang 90 persen dari mutasi EGFR yang peka.4,5 Mutasi-mutasi ini memprediksi kepekaan terhadap penghambat tirosin kinase EGFR (TKI).

Dalam penelitian terhadap NSCLC stadium lanjut yang tidak diobati dengan mutasi EGFR yang peka yang diobati dengan hasil TKI EGFR, hasilnya lebih unggul daripada kemoterapi dalam hal kemanjuran dan kualitas hidup, yang mengarah pada persetujuan regulasi terhadap TKI EGFR dan penerimaan untuk digunakan pada lini pertama NSCLC mutan EGFR.

Saat ini terdapat tiga generasi TKI EGFR dan yang terbaru adalah osimertinib, satu-satunya TKI generasi ketiga yang disetujui saat ini.

Osimertinib terbukti lebih baik daripada TKI EGFR generasi pertama dalam uji coba fase III yang sangat penting, FLAURA. Penelitian ini dilakukan pada 556 pasien dengan NSCLC stadium lanjut yang sebelumnya tidak diobati, dengan mutasi EGFR positif (penghapusan ekson 19 atau L858R). Pasien-pasien ini diacak dengan rasio 1:1 untuk menerima osimertinib atau EGFR-TKI generasi pertama. Osimertinib hampir menggandakan median kelangsungan hidup perkembangan dari 10 bulan menjadi 19 bulan. Terdapat kecenderungan ke arah tingkat kelangsungan hidup yang signifikan secara keseluruhan dengan osimertinib (83%) dan TKI EGFR generasi pertama (71%) pada 18 bulan.

Osimertinib juga ditemukan dapat menunda metastasis otak dibandingkan dengan TKI EGFR generasi pertama. Yang penting, tingkat efek samping yang parah lebih rendah pada kelompok osimertinib dibandingkan dengan TKI EGFR generasi pertama.6 Hal ini menyebabkan persetujuan FDA terhadap osimertinib sebagai salah satu pilihan pengobatan lini pertama dan direkomendasikan dalam pedoman internasional.

Pendekatan pengobatan baru lainnya untuk kanker paru stadium lanjut adalah imunoterapi dengan menggunakan penghambat pos pemeriksaan kekebalan (ICI). Beberapa agen telah diteliti dan terbukti efektif dalam mengobati pasien kanker paru stadium lanjut yang tidak memiliki mutasi molekuler seperti EGFR dan reseptor limfoma anaplastik tirosin kinase (ALK).

Contoh ICI adalah pembrolizumab. Ini adalah antibodi monoklonal anti-PD1 yang dimanusiakan yang bekerja dengan mengaktifkan sistem kekebalan tubuh, khususnya limfosit T, untuk mendeteksi dan melawan sel tumor. Hadiah Nobel Kedokteran 2018 diberikan kepada dua ilmuwan yang memelopori penelitian dalam bidang imunoterapi kanker.7

Keynote-024 adalah penelitian fase III acak terhadap 305 pasien NSCLC metastasis yang tidak diobati yang mengekspresikan kadar PD-L1 yang tinggi (skor proporsi tumor 50% atau lebih). Terdapat peningkatan median kelangsungan hidup keseluruhan (30 bulan vs 14,2 bulan) pada pembrolizumab dan kemoterapi, meskipun ada beberapa persilangan dari lengan kontrol ke pembrolizumab sebagai terapi selanjutnya. Efek samping yang serius juga secara signifikan lebih jarang terjadi pada pembrolizumab dibandingkan dengan kemoterapi (31,2% vs 53,3%).8 Untuk pasien dengan tingkat PD-L1 kurang dari 50 persen, kombinasi kemoterapi dengan pembrolizumab telah terbukti merupakan pilihan yang lebih baik daripada kemoterapi saja.9

Dengan ditemukannya berbagai subkelompok pasien NSCLC stadium lanjut, sangat penting bagi ahli onkologi untuk menyesuaikan terapi bagi setiap pasien. Hal ini tidak hanya membuka pendekatan pengobatan baru, tetapi juga meningkatkan kelangsungan hidup pasien dan pada saat yang sama meminimalkan potensi efek samping.

Pendekatan-pendekatan ini saat ini sedang dipelajari pada stadium awal kanker paru dan diharapkan dapat meningkatkan hasil keseluruhan dari semua pasien NSCLC di masa depan.

Referensi

Organisasi Kesehatan Dunia: Lembar Fakta Kanker https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cancer (dinilai pada tanggal 1 April 2019)
www.cancer.org/cancer/non-small-cell-lung-cancer/about/key-statistics.html
Shi Y, Au JS, Thongprasert S, et al. Sebuah studi epidemiologi molekuler prospektif tentang mutasi EGFR pada pasien Asia dengan kanker paru non-sel kecil stadium lanjut dengan histologi adenokarsinoma (PIONEER). Jurnal onkologi toraks : publikasi resmi Asosiasi Internasional untuk Studi Kanker Paru 2014; 9(2): 154-62.
Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al. Mengaktifkan mutasi pada reseptor faktor pertumbuhan epidermal yang mendasari responsifitas kanker paru non-sel kecil terhadap gefitinib. Jurnal kedokteran New England 2004; 350(21): 2129-39.
Paez JG, Janne PA, Lee JC, et al. Mutasi EGFR pada kanker paru: korelasi dengan respons klinis terhadap terapi gefitinib. Science (New York, NY) 2004; 304(5676): 1497-500.
Jean-Charles Soria, Yuichiro Ohe, Johan Vansteenkiste et al. Osimertinib pada Kanker Paru-Paru Non-Sel Kecil Stadium Lanjut yang Tidak Diobati yang Bermutasi EGFR. N Engl J Med 2018; 378: 113-125 DOI: 10.1056/NEJMoa1713137
www.nobelprize.org/prizes/medicine/2018/press-release/
Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Analisis terbaru dari KEYNOTE-024: Kemoterapi Berbasis Pembrolizumab Versus Platinum untuk Kanker Paru-Paru Non-Sel Kecil Stadium Lanjut dengan Skor Proporsi Tumor PD-L1 50% atau Lebih Besar. J Klinik Oncol. 2019 Mar 1;37(7):537-546. doi: 10.1200/JCO.18.00149. Epub 2019 Jan 8.
Leena Gandhi, Delvys Rodríguez-Abreu, Shirish Gadgeel, et al. Pembrolizumab plus Kemoterapi pada Kanker Paru Non-Sel Kecil Metastasis. N Engl J Med 2018; 378: 2078-2092. DOI: 10.1056/NEJMoa1801005